La Reina de España cuenta la historia del retorno de la gran estrella Macarena Granada (Penélope Cruz), quien tras haber triunfado en Hollywood regresa a España para incorporarse, en el papel de Isabel la Católica, a uno de los increíbles rodajes que vinieron a filmar los americanos a partir de 1956, una vez terminado el bloqueo internacional a la dictadura. Penélope Cruz, Antonio Resines, Jorge Sanz, Santiago Segura, Loles León, Rosa María Sardá, Neus Asensi y Jesús Bonilla se reencuentran tras dieciocho años, y se suman al reparto Javier Cámara, Chino Darín, Ana Belén, el director Arturo Ripstein y los actores internacionales Mandy Patinkin (Homeland), Clive Revill (Avanti!) y Cary Elwes (La princesa prometida).